翻译：翁倩萍编辑：顾乔
（续）
NO生物利用度不足有关的病理学改变
上述研究强调了口腔菌群失衡与心血管和内分泌疾病发病率之间的关系。这层关联可以归因于唾液-肠内硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路的紊乱，导致NO生物利用度降低。
心血管系统
在慢性肾损伤动物模型中，减少内皮型NO合成酶活化可造成心肌肥厚、纤维化、利钠肽水平升高和氧化应激。L-精氨酸是酶依赖性NO生成的重要组成部分，可以防止上述病理改变。与对照组相比，不稳定型心绞痛患者的内皮型NO合成酶浓度也显著降低，从而设想NO是否可作为预测冠状动脉病变严重程度和复杂性的生物标志物。NO浓度降低会导致内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化发展中的一个重要环节。事实上，内皮功能障碍和所有重要的心血管危险因素都有关，包括高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病和严重的动脉粥样硬化。
内分泌系统
NO生物利用度降低会造成脂质调控紊乱，脂肪含量增加和葡萄糖转运减少，从而直接导致胰岛素抵抗。研究表明肥胖患者通过摄入甜菜根汁补充硝酸盐能改善胰岛素敏感性。然而当肥胖者使用抗菌型漱口水时，增加硝酸盐摄取并不能改善胰岛素抵抗问题。对于非肥胖的健康受试者，则不会出现上述差异表现，这提示肥胖患者在使用抗菌型漱口水时更容易出现NO生物利用不足的可能性。
创伤愈合
由于NO在血管生成、内皮稳态和炎症中起作用，其对创伤愈合也有重要影响。在没有NO的条件下，小鼠的胶原沉积和抗拉强度会降低，并且伤口再上皮化变得延迟。此外，以NO缺乏为特征的疾病状态，如糖尿病，营养不良和类固醇激素使用，都与伤口愈合不良有关。
脓毒症
NO通过扩张微循环血管以改善脏器灌注，从而对脓毒症起保护作用。在早期脓毒症，NO通过由其驱使分泌的具有抗菌性的介质达到清除微生物的作用。NO在血浆中的半衰期很短，难以具体测量。因此，实验经常使用NO生物利用度作为替代指标。多项实验和临床研究强调了NO生物利用度减少和脓毒症易感性、严重程度和转归的相关性。烧伤出现免疫功能障碍，导致NO生成减少，这可能将增加烧伤患者脓毒症易感性。此外，在脓毒症患者中，NO生物利用度降低与血管内皮活性、毛细血管渗漏、严重器官衰竭和死亡率相关。
抗菌型漱口液干扰硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路是否增加死亡风险
这个问题目前尚未明确，但所已知的是抗菌型漱口液使得NO生物利用度减低后至少能引起两种潜在的致命性事件。
缺血性心血管事件
一些对照试验已经证明抗菌型漱口水可升高机体动脉血压。虽然收缩压的绝对升高幅度相当小（2-5mmHg），但即使升高2mmHg，中年患者因中风而死亡的风险亦将增加10%，缺血性心脏病死亡的风险也会增加7%。所有这些有关漱口液的研究都是在健康人群或病情稳定的患者中进行的。然而实际上对于近期有手术史、存在急慢性疾病的患者来说，其NO稳态可能更容易受到破坏。此外，多种健康危险因素，如肥胖、高脂血症和高血压，都会导致动脉粥样硬化，造成局部组织缺氧。由于NO合成酶途径是氧依赖的，所以此时NO的生成主要依赖于非酶依赖和无需耗氧的唾液-肠途径，该途径会受到抗菌型漱口液的破坏。有一则病例报告提到有心绞痛患者在停用抗菌型漱口液后症状得到改善。
脓毒症事件
有学者报道的多中心队列研究证实NO生物利用度降低对感染和脓毒症有促进作用。该研究排除了入院初诊为脓毒症的患者，结果显示使用氯已定漱口液的患者入院后发生脓毒症概率为3.3%，而未使用者发生率为1.8%。在消除混杂因素影响后，氯已定漱口液仍是脓毒症的独立危险因素。
讨论我们推测抗菌型漱口液相关的死亡风险是由于口腔细菌群遭受破坏，导致了唾液-肠硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路的紊乱，使得NO生物利用缺陷，促进心血管和感染性事件的发生。但仍有几个问题需要进一步思考。
第一，迄今为止只观察到含氯已定的漱口液与病死率增加有关。根据以上假说，这种有害影响不应该仅限于特定的某种漱口液。口腔兼性厌氧菌可还原硝酸盐，一旦漱口液含有针对这类细菌的抗菌成分，就应该能降低NO的生物利用度，引发不良事件。目前关于不同的抗菌型漱口液对硝酸盐-亚硝酸盐-NO途径的影响知之甚少。有研究报道称使用0.12%氯已定漱口液和0.05%西吡氯胺漱口液比起对照组和李施德林漱口液，会造成更高的收缩压改变。目前尚无相关研究报道说明不同的口腔护理方案对口腔中还原硝酸盐的菌群有何影响。
第二，虽然最近一项Meta分析证实了口腔细菌在唾液硝酸盐代谢中的作用，但它们对血浆NO生物利用度的影响仍有待证实。
第三，除漱口液以外，其他几种因素也能干扰硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路，如吸烟、抗生素、高浓度的抗坏血酸盐和质子泵抑制剂。有研究表明使用质子泵抑制剂后会削弱口服亚硝酸所带来的降压作用。对此，我们猜想某患者在同时使用质子泵抑制剂治疗时，抗菌型漱口液可能不会产生其他相应副作用。关于抗生素，尽管有研究证实阿莫西林对唾液亚硝酸盐有不利影响，但在抗生素暴露下后续唾液-肠途径衍生出的不良问题尚未被研究。
第四，更理想的方法应该是通过全院范围内开展的随机对照试验来验证这一假说的正确性，比较使用抗菌型漱口液与未使用者的差异。最好用NO生物利用度的替代指标作为监测，以探讨其与脓毒症和心脏缺血性事件的发生率以及最终的死亡率的关联。抗菌型漱口液相关的死亡不良后果尚属于罕见事件，只能通过大型队列和Meta分析中得到进一步证实。
综上所述，我们认为抗菌型漱口液对硝酸盐-亚硝酸盐-NO通路的干扰可能是增加死亡风险的致病机制。虽然这一假说尚未得到证实，但基于现有的Meta分析和队列研究，建议限制抗菌型漱口液的使用，除非有明确适应症的支持。
浙大杭州市一重症